Prime, Boost, Protect: New Strategy Mostra percorso per un elusivo vaccino contro l’HIV

Per quattro decenni, l’HIV è rimasto il Gran Maestro di Virology, superando ogni tentativo di sviluppare un vaccino protettivo. Il tasso di mutazione sconcertante del virus – che consente di alterare il suo aspetto più velocemente di quanto il nostro sistema immunitario possa riconoscerlo – combinato con la sua capacità di nascondere le sue parti più vulnerabili, ha contrastato anche gli approcci scientifici più sofisticati. Ora, una coppia di studi clinici attentamente orchestrati suggerisce che i ricercatori potrebbero aver trovato un modo per parlare direttamente alle rare cellule immunitarie in grado di vedere attraverso i travestimenti dell’HIV.

Gli studi, Pubblicato il 15 maggio in scienzaRappresenta una svolta concettuale nello sviluppo del vaccino: piuttosto che presentare semplicemente il sistema immunitario con frammenti virali e sperando per il meglio, gli scienziati hanno progettato un approccio di precisione che guida cellule immunitarie specifiche attraverso un percorso di sviluppo verso la produzione di anticorpi ampiamente neutralizzanti, i difensori specializzati, che possono riconoscere l’HIV nonostante le sue mutazioni di Chameleon.

Vaccini che sussurrano alle rare cellule immunitarie

All’interno del tuo corpo in questo momento ci sono miliardi di cellule B, ognuna programmata per produrre un anticorpo unico. Solo una frazione infinitesimale – forse una su 300.000 – ha il potenziale genetico per svilupparsi in produttori degli anticorpi ampiamente neutralizzanti necessari per combattere l’HIV. L’obiettivo audace dei ricercatori: trova questi aghi nel pagliaio, attivali e quindi allenarli attraverso un processo di maturazione.

Due studi clinici-IAVI G002 con 60 partecipanti in Nord America e IAVI G003 con 18 partecipanti in Ruanda e Sudafrica-hanno dimostrato se una strategia di vaccino a base di mRNA potesse trovare e alimentare queste rare cellule immunitarie. I risultati offrono la prima prova clinica che questo sviluppo graduale di risposte immunitarie specializzate è possibile nell’uomo.

“Ora abbiamo dimostrato negli esseri umani che possiamo iniziare la risposta immunitaria desiderata con un colpo e quindi guidare la risposta più avanti con un secondo colpo diverso. Abbiamo anche dimostrato che il primo colpo può funzionare bene nelle popolazioni africane”, afferma William Schief, professore presso Scripps Research e Direttore esecutivo del VACCINE Design presso il Centro anticorpale neutralizzante di IAVI, che ha guidato lo sforzo di ricerca internazionale.

Ciò che separa questo approccio dai vaccini convenzionali è la sua squisita specificità, come un insegnante che sa con precisione quale studente ha bisogno di quale lezione. Chiamato “bersaglio germinale”, attiva prima solo quelle cellule B con le giuste caratteristiche genetiche, quindi le guida attraverso mutazioni progressive che le avvicinano alla produzione degli anticorpi ampiamente neutralizzanti desiderati.

Una delicata coreografia di Prime e Boost

I ricercatori hanno scoperto che quando i partecipanti hanno ricevuto un vaccino per l’adescamento seguito da un colpo di booster distintamente diverso – una tecnica nota come potenziamento eterologo – i loro sistemi immunitari sono stati effettivamente guidati nelle prime fasi dello sviluppo degli anticorpi. Il tiro di innesco ha attivato le rare cellule bersaglio, mentre il booster le ha spinto ulteriormente lungo il loro percorso di sviluppo.

Questa strategia sequenziale ha prodotto risultati sorprendenti:

• Tutti e 17 i partecipanti nordamericani che ricevono questo regime di prime-then-boost hanno sviluppato anticorpi di classe VRC01, precursori precisamente agli anticorpi ampiamente neutralizzanti necessari contro l’HIV
• Oltre l’80% ha sviluppato quelle che i ricercatori hanno definito risposte “d’élite”, caratterizzate da molteplici mutazioni benefiche che si avvicinano a questi anticorpi più vicini alla capacità
• Controintuitivamente, dare un solo primer prima che il booster si sia rivelato più efficace di due primer: il più o più il più o più non è sempre meglio nell’educazione immunitaria

Nel frattempo, nello studio africano, che ha testato solo il vaccino di innesco, il 94% dei partecipanti ha mostrato un’attivazione riuscita di queste rare cellule immunitarie, dimostrando il potenziale dell’approccio nelle popolazioni con il più grande onere dell’HIV.

“Questi risultati incredibilmente entusiasmanti sottolineano l’importanza e la capacità delle partnership globali per guidare la scienza all’avanguardia”, afferma Julien Nyombayire, direttore esecutivo del Center for Family Health Research a Kigali, in Ruanda, e uno dei principali investigatori del processo africano.

La barriera linguistica tra i vaccini e il nostro sistema immunitario

Per apprezzare il motivo per cui ciò è importante richiede la comprensione del problema fondamentale dello sviluppo del vaccino contro l’HIV. Gli anticorpi del nostro sistema immunitario riconoscono forme specifiche, come un blocco che riconosce una chiave. Ma l’HIV cambia rapidamente queste forme, rendendo inutile l’anticorpo di ieri contro il virus di oggi.

Alcuni anticorpi estremamente rari, tuttavia, riconoscono parti dell’HIV che non possono cambiare senza compromettere la capacità del virus di funzionare, come individuare un criminale identificando le caratteristiche che non possono mascherare. Questi anticorpi ampiamente neutralizzanti si sviluppano in genere solo dopo anni di infezione, troppo tardi per prevenire l’infezione iniziale.

Mark Feinberg, presidente e CEO di IAVI, sottolinea il significato: “Questi notevoli risultati convalidano il design del vaccino razionale che è alla base di questo approccio. Un vaccino sarebbe un enorme passo avanti per la salute globale e potrebbe aiutare a porre fine alla pandemia dell’HIV”.

Il prezzo inaspettato di precisione

Nonostante le promettenti risposte immunitarie, gli studi hanno rivelato una sfida inaspettata: il 18% dei partecipanti nordamericani ha sperimentato reazioni cutanee come prurito e orticaria, con i sintomi che sviluppano il 10% che durano più di sei settimane. Queste reazioni, sebbene generalmente lievi o moderate e infine curabili, erano notevolmente più comuni di quelle osservate con altri vaccini mRNA.

Curiosamente, lo studio africano ha mostrato un diverso profilo di sicurezza, senza casi di alveari riportati: trattenere domande intriganti sulle potenziali differenze biologiche o ambientali che potrebbero influenzare le risposte ai vaccini tra le popolazioni.

La strada tortuosa da percorrere

Quanto più vicino ci avvicina a un vero vaccino contro l’HIV protettivo? La risposta sta nella comprensione di ciò che queste prove non sono state progettate per fare. Non hanno tentato di produrre gli anticorpi ampiamente neutralizzanti necessari per la protezione, né hanno testato se i partecipanti fossero protetti dall’infezione da HIV.

Invece, hanno dimostrato qualcosa di probabilmente più fondamentale: che il sistema immunitario umano può essere guidato metodicamente nelle prime fasi di un complesso processo di sviluppo che potrebbe eventualmente portare a anticorpi ampiamente neutralizzanti. È come insegnare a qualcuno l’alfabeto e il vocabolario di base di una lingua, non ancora fluidità, ma la fondazione critica.

Uno studio di follow-up è già previsto in Sudafrica per valutare dosi di vaccini più basse, che potrebbero mantenere l’efficacia riducendo gli effetti collaterali. Oltre all’HIV, questo approccio di precisione allo sviluppo del vaccino potrebbe potenzialmente rivoluzionare il modo in cui affrontiamo gli altri patogeni testardi che hanno resistito ai vaccini convenzionali.

Dopo decenni di delusioni nella ricerca sul vaccino contro l’HIV, questi studi suggeriscono che potremmo finalmente imparare a parlare il linguaggio complesso dello sviluppo immunitario, un dialogo che alla fine potrebbe portare alla protezione contro uno degli avversari virali più persistenti dell’umanità.