Cellule cerebrali iperattive incolpate di glicemia alta nel diabete

Gli scienziati hanno scoperto che le cellule cerebrali iperattive sono responsabili di elevata glicemia nel diabete, sfidando la comprensione convenzionale della malattia e potenzialmente aprendo nuovi percorsi di trattamento. La scoperta, pubblicata il 15 maggio nel Journal of Clinical Investigationrivela che una serie specifica di neuroni nell’ipotalamo svolge un ruolo cruciale nello sviluppo del diabete che è separato dalla loro influenza sul peso corporeo o sull’assunzione di cibo.

In uno studio che utilizza topi diabetici, i ricercatori dell’Università di Washington hanno scoperto che silenziano i neuroni AGRP iperattivi nel cervello normalizzato i livelli di zucchero nel sangue per mesi senza influenzare il peso o le abitudini alimentari. Questa scoperta suggerisce che i trattamenti del diabete mirati a questi neuroni potrebbero aiutare i pazienti a gestire la glicemia anche senza perdita di peso.

“Questi neuroni svolgono un ruolo fuori misura nell’iperglicemia e nel diabete di tipo 2”, ha dichiarato l’endocrinologo della medicina UW Dr. Michael Schwartz, corrispondente autore del documento. Ha osservato che la scoperta è un “allontanamento dalla saggezza convenzionale di ciò che causa il diabete”.

Sfidando viste tradizionali

Il diabete di tipo 2 è stato tradizionalmente inteso come una malattia periferica causata dalla resistenza all’insulina in tessuti come muscoli e fegato, spesso legati all’obesità e ai fattori di vita. Il ruolo del cervello nello sviluppo del diabete ha ricevuto molta meno attenzione.

Ma le prove crescenti hanno spinto gli scienziati a riconsiderare questo punto di vista. I ricercatori avevano precedentemente dimostrato che l’iniezione di una proteina chiamata fattore di crescita 1 (FGF1) direttamente nel cervello potrebbe normalizzare la glicemia nei topi diabetici per periodi prolungati.

I neuroni AGRP iperattivi potrebbero essere la chiave? Per scoprirlo, il team ha utilizzato una tecnica genetica per mettere a tacere questi neuroni in topi obesi e diabetici.

I risultati sono stati sorprendenti: i livelli di zucchero nel sangue sono scesi dall’intervallo diabetico (sopra 200 mg/dL) a un intervallo normale (circa 140 mg/dL) entro una settimana e sono rimasti stabili per l’intero periodo di studio di 10 settimane. Eppure l’assunzione di cibo, il peso corporeo, la massa grassa e il dispendio energetico sono rimasti invariati.

La connessione cerebrale-diabete

Per inattivare permanentemente i neuroni AGRP, i ricercatori hanno iniettato un virus che trasportava tossina tetanica nel nucleo arcuato dell’ipotalamo in cui risiedono questi neuroni. La tossina impedisce ai neuroni di comunicare con altre cellule ma non li uccide.

Quando si esamina i cambiamenti fisiologici che accompagnano la glicemia normalizzata, il team ha trovato diversi modelli intriganti:

• I livelli di insulina plasmatica sono diminuiti in modo significativo, suggerendo una migliore sensibilità all’insulina
• Il contenuto di glicogeno epatico è aumentato, indicando una migliore elaborazione del glucosio epatico
• I livelli plasmatici di corticosterone (l’equivalente del topo del cortisolo) sono diminuiti
• I livelli di lattato plasmatico aumentavano, probabilmente supportando l’assorbimento del glucosio epatico migliorato

È interessante notare che i ricercatori non hanno riscontrato cambiamenti nel contenuto di grassi epatici o nell’espressione genica gluconeogena, suggerendo che il miglioramento del controllo della glicemia funziona attraverso diversi meccanismi rispetto ai tradizionali trattamenti del diabete.

Separare l’obesità dal diabete

Forse l’aspetto più sorprendente dello studio è stato come il silenziamento dei neuroni AGRP normalizzasse la glicemia senza influire sul peso corporeo o l’assunzione di cibo. Ciò sfida il presupposto che l’obesità e il diabete siano inseparabilmente legati.

“Mentre questi neuroni sono importanti per controllare la glicemia nel diabete, non svolgono un ruolo importante nel causare l’obesità in questi topi”, hanno osservato i ricercatori nel loro rapporto.

Ciò che rende questa scoperta particolarmente interessante è che suggerisce diversi circuiti cerebrali potrebbero controllare separatamente il metabolismo e il comportamento alimentare. Ciò potrebbe spiegare perché alcuni trattamenti per il diabete funzionano in modo efficace anche senza una significativa perdita di peso, mentre altri richiedono una riduzione del peso per migliorare il controllo della glicemia.

Implicazioni per il trattamento umano

Questi risultati potrebbero tradursi in umani? Mentre gli studi sul topo non prevedono sempre i risultati umani, ci sono connessioni intriganti ai trattamenti di diabete attuali.

Schwartz ha osservato che i popolari farmaci agonisti del recettore GLP-1 come Ozempic sono noti per inibire i neuroni AGRP. “La misura in cui questo effetto contribuisce all’azione antidiabetica di questi farmaci è sconosciuta”, ha detto, suggerendo un potenziale meccanismo su come questi farmaci funzionano oltre la perdita di peso.

La ricerca si allinea anche con una crescente prova del fatto che il cervello svolge un ruolo significativo nella regolazione metabolica. Numerosi studi hanno dimostrato che gli interventi mirati al sistema nervoso centrale possono influenzare profondamente il metabolismo del glucosio in tutto il corpo.

Guardando al futuro

Sono necessarie ulteriori ricerche per capire come questi neuroni diventano iperattivi in ​​primo luogo e come regolare in sicurezza la loro attività nell’uomo. Ma i risultati suggeriscono nuove possibilità per terapie di diabete mirate che potrebbero funzionare indipendentemente dalla perdita di peso.

Come potrebbero funzionare tali trattamenti? Potrebbero potenzialmente coinvolgere farmaci specificamente progettati per smorzare l’attività dei neuroni AGRP o sfruttare i farmaci esistenti che colpiscono questi neuroni come parte del loro meccanismo.

Mentre i ricercatori continuano a svelare il ruolo del cervello nel diabete, questi risultati ci sfidano a pensare in modo diverso a questa malattia comune. Invece di visualizzare il diabete di tipo 2 esclusivamente come un disturbo metabolico periferico guidato dall’obesità, potremmo aver bisogno di considerarlo in parte come un disturbo della funzione cerebrale – uno in cui i neuroni iperattivi guidano l’alta zucchero nel sangue indipendentemente dal peso corporeo.

Questo spostamento prospettico potrebbe in definitiva portare a trattamenti più efficaci per una malattia che colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo.